USS Enterprise-D (třída Galaxy) byla postavena v docích Utopia Planitia a záhy se stala vlajkovou lodí Flotily. Pod velením kapitána Jean-Luca Picarda se 26. února 2364 vydala na svou první misi do hlubokého vesmíru. Měla za úkol zjistit tajemství základny Farpoint, kterou pro Federaci postavil bandijský národ zázračně rychle. Loď a její posádka pod vedením charismatického kapitána Picarda získala řadu prvenství, např. poprvé spatřili výbuch supernovy, mimo jiné první kontakty s novými druhy se např. poprvé setkali s Borgy, poprvé pohlédli do tváří Romulanů. Enterprise-D byla neobvyklá a značně velká loď s velkým prostorem pro věděcké a diplomatické účely. Většina důstojníků si mohla užívat pohodlí v luxusních kajutách. Lodím třídy Galaxy se říkalo "létající hotely."
Enterprise-D byla zničena 26. srpna, 2371 u planety Veridian III. Klingoni pomocí tajné kamery uvnitř vizoru hlavního inženýra Geordiho La Forge zjistili frekvenci štítů a proto se jim podařilo úspěšně zasáhnout Enterprise. Ačkoli byl klingonský Dravý pták později zničen, Enterprise byla vážně poškozena. Po nouzovém oddělení talířové sekce explodovalo warp jádro a s ním i celý sekundární trup. Talířová sekce mezitím ztroskotala na povrchu planety Veridian III.